Michele Pertusi wurde in Parma geboren, wo er am Konservatorium "A. Boito" Klavier und Gesang studierte. Anschließend setzte er seine Studien bei Arrigo Pola, Carlo Bergonzi und Rodolfo Celletti fort.
Im Februar 2005 gewann er den Grammy Award für die beste Opernaufnahme in der Titelrolle von Verdis "Falstaff" mit dem London Symphony Orchestra unter der Leitung von Sir Colin Davis (LSO LIVE). Im Jahr 1995 wurde er mit dem "Abbiati International Prize" ausgezeichnet. Seine Aufnahme von "Il turco in Italia" unter der Leitung von Riccardo Chailly für Decca wurde mit dem Gramophone Award ausgezeichnet. Außerdem wurde er vom Präsidenten der Italienischen Republik mit der Goldenen Medaille als "Cultural Benemeritus" ausgezeichnet. 2018 erhielt er beim Festival della Valle d'Itria in Martina Franca den prestigeträchtigen Preis "Rodolfo Celletti".
Er hat mit den meisten der weltweit führenden Dirigenten zusammengearbeitet, darunter Riccardo Muti, Carlo Maria Giulini, Zubin Mehta, Georg Solti, Daniel Barenboim, James Levine, Kazushi Ono, Myung-Whun Chung und Antonio Pappano, und ist an den wichtigsten Opern- und Konzerthäusern sowie auf namhaften Festivals auf der ganzen Welt aufgetreten.
In den letzten Jahren hat sich Michele Pertusi als herausragender Interpret von Verdis Rollen einen Namen gemacht, wie Filippo II in "Don Carlo" (Wiener Staatsoper, Teatro Real Madrid, Festival Verdi, La Scala), "Attila" (La Scala, La Fenice Venedig, Festival Verdi, Opéra de Liege), Pagano in "I Lombardi alla prima crociata" (Parma, Monte-Carlo), Sparafucile in "Rigoletto" (Festival Verdi, Wien), Fiesco in "Simon Boccanegra" (Wien, Turin, Parma), Padre Guardiano in "La forza del destino" (Opéra Royal de Wallonie de Liège), Conte Walter in "Luisa Miller" (Bayerische Staatsoper, Opera di Roma), Da Silva in "Ernani" (La Scala), Massimiliano in "I masnadieri" (La Scala, Valencia), Zaccaria in "Nabucco" (Festival Verdi, Arena di Verona), Banco in "Macbeth" (Festival Verdi), Procida in "Les Vêpres siciliennes" (Opera di Roma), Ramfis in "Aida" (Arena di Verona) und Messa da Requiem unter der Leitung von u. a. Riccardo Chailly, Zubin Metha, Myung-Whun Chung und Daniele Gatti.
Als raffinierter und herausragender Interpret der Rossini-Bassrollen ist Michele Pertusi regelmäßiger Gast des Rossini Opera Festivals in Pesaro, wo er 1992 als Assur in "Semiramide" debütierte, gefolgt von "Moïse et Pharaon", "Maometto II", "Guillaume Tell", "Il viaggio a Reims", "Le Siège de Corinthe", "Torvaldo e Dorliska", "La gazza ladra" und "Il barbiere di Siviglia". Für seine Leistungen beim Festival wurde er mit dem "Rossini d'oro"-Preis ausgezeichnet.
Seine Diskographie umfasst u. a. Rossinis Petite Messe Solennelle, Stabat Mater, Cantata per Pio IX und "La Cenerentola" unter der Leitung von Riccardo Chailly (Decca), "Don Giovanni" und "Così fan tutte" unter der Leitung von Georg Solti (Decca), "Le nozze di Figaro" unter der Leitung von Zubin Mehta (Sony), "Semiramide" und "Maometto II" (Ricordi), "Don Giovanni" unter der Leitung von Daniel Barenboim (Erato), "La Damnation de Faust" und "Falstaff" unter der Leitung von Colin Davis (LSO live).
Jüngste Höhepunkte waren "Don Carlo" an der Mailänder Scala unter der Leitung von Riccardo Chailly zur Saisoneröffnung; "I Lombardi alla prima crociata" und Messa da Requiem beim Festival Verdi Parma; "I Capuleti e i Montecchi" bei den Salzburger Festspielen; "Aida" und "Il barbiere di Siviglia" in der Arena di Verona; "I vespri siciliani" am Teatro Regio in Turin; Verdis Messa da Requiem an der Opéra de Lyon; "Don Pasquale" an der Wiener Staatsoper; "Lucia di Lammermoor" an der Mailänder Scala; "Ernani" am Teatro La Fenice in Venedig; "Don Carlo" am Teatro San Carlo in Neapel; "Medea" an der Metropolitan Opera New York; "Nabucco" und "Aida" an der Arena di Verona; "Moïse et Pharaon" in Aix-en-Provence; "Turandot" an der Accademia Nazionale di Santa Cecilia mit Antonio Pappano; "Luisa Miller" an der Opera di Roma.